Immunogénétique moléculaire de la sensibilité et de la résistance à la dermatophilose bovine. Une approche fonctionnelle gènes candidats

Maillard Jean-Charles. 2001. Immunogénétique moléculaire de la sensibilité et de la résistance à la dermatophilose bovine. Une approche fonctionnelle gènes candidats. Montpellier : UM2, 355 p. Thèse de doctorat : Immunogénétique moléculaire : Université Montpellier 2

Titre anglais : Molecular immunogenetics of susceptibility and resistance to bovine dermatophilosis. A functional candidate genes approach

Encadrement : Lefranc, F.

Résumé : La dermatophilose bovine est une maladie cutanée qui affecte les ruminants des zones tropicales, provoquant des baisses importantes de productivité et des taux de mortalité du bétail pouvant atteindre 15%. Cette maladie est due à l'actinomycète Dermatophilus congolensis mais la présence de la tique Amblyomma variegatum est le principal facteur de déclenchement et de gravité des signes cliniques. Il n'existe actuellement pas de vaccin contre cette maladie et l'espoir d'en obtenir un à court ou moyen terme est faible. Par ailleurs, les moyens classiques de lutte contre les tiques (acaricides) et l'agent pathogène (antibiotiques) sont de moins en moins efficaces du fait de l'apparition de phénomènes de chimiorésistance de plus en plus importants. A partir d'observations faites par les éleveurs en Martinique, des suivis de familles ont semblé montrer un déterminisme génétique dans la sensibilité à cette maladie. Après avoir caractérisé génétiquement une population globale de plus d'un millier d'individus de race zébu Brahman, nous avons effectué un suivi écopathologique pendant 8 années dans une population de 568 individus. A l'issue de ce suivi, nous avons pu réaliser une typologie en classant 123 individus non apparentés, vivant dans les mêmes conditions environnementales, en 2 groupes extrêmes: 61 animaux classés les plus "résistants" qui n'ont jamais montré de signes cliniques de dermatophilose et 62 animaux les plus "sensibles" qui ont présenté dis signes cliniques graves et en sont morts. En utilisant une approche fonctionnelle ciblée de type "gènes candidats" nous avons analysé les polymorphismes de l'ADN dans plusieurs gènes codant des molécules impliquées dans les mécanismes connus des réponses immunitaires non-spécifiques et spécifiques. Ainsi ont été étudiés les gènes codant le lysosyme macrophagique, la Nramp 1, le TNF alpha, la lymphotoxine, les molécules du Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH) de classe I. et de classe Il (BoLA-DRB3 et DQB) et les molécules CD3 du TcR. Les résultats les plus significatifs ont été obtenus avec les gènes du CMH de classe Il qui sont directement impliqués dans les mécanismes de présentation des antigènes aux lymphocytes T. L'haplotype BoLA-DRB3*09 / DQB*1804 est un marqueur très fortement significatif (P<10-4) associé à une forte sensibilité à la maladie. Ce marqueur génomique de sensibilité a été validé dans plusieurs autres populations bovines de même rage (Brahman à Madagascar) et de races différentes (au Cameroun, au Burkina Faso et en Guadeloupe). Une sélection eugénique développée pendant 5 ans, par élimination, dès leur naissance, des animaux typés et porteurs de cet haplotype marqueur de prédiction d'une forte sensibilité, a permis de réduire la prévalence de la maladie de 76% des animaux atteints, à moins de 1%, tout en conservant la diversité génétique de la population et en réduisant considérablement le budget "acaricide et antibiotique" de l'éleveur. Un plan de croisement a été mis en place à partir d'animaux résistants et sensibles, porteurs ou pas des marqueurs identifiés, afin d'étudier la transmission génétique des caractères phénotypiques et génotypiques de la maladie. Enfin, une analyse biochimique structurale en 3 dimensions a été réalisée pour essayer de comprendre les mécanismes intimes de liaison de l'antigène au niveau du sillon de présentation. En conclusion, nous émettons et discutons plusieurs hypothèses au niveau moléculaire et cellulaire, pour tenter d'expliquer le rôle des molécules du CMH dans le contrôle de la dermatophilose bovine, et pour tenter de répondre à plusieurs questions: comment la diversité du CMH est-elle maintenue sélectivement par la pression pathologique des agents infectieux, comment appliquer concrètement ces résultats dans une lutte intégrée multifactorielle en milieu tropical ou encore quels sont les axes de recherche à poursuivre ? ...

Résumé (autre langue) : Dermatophilosis is a severe skin infection of tropical ruminants inducing a loss in productivity and a 15% mortality rate. This disease is due to the actinocyces Dermatophilus congolensis associated with the tick Amblyomma variegatum. Currently, no vaccine is expected and chemoresistance phenomena decrease the means of control (acaricides and antibiotics). Breeders observed that the disease seemed to be controlled by genetic determinism. Based on an 8 year-long ecopathological survey of 568 zebu Brahman cattle from several herds located in Martinique Island (FWI), we classified into two extreme groups 123 unrelated animais of both sexes, reared in the same environmental conditions. The most resistant individuals (n=61) were never infected whereas the susceptible individuals (n=62) showed severe clinical signs and later <lied. Using a functional candidate gene approach we studied the DNA polymorphisms of several targeted genes (macrophage lysosyme, Nrampl, TNF alpha, lymphotoxin, MHC class I and class II molecules (BoLA-DRB3 and DQB) and TcR-CD3) encoding molecules implicated in known mechanisms of both non-specific and specific immune responses. The most significant results were obtained within the Major Histocompatibility Complex (MHC) where the BoLA-DRB3 and DQB genes encode molecules involved in the pathogen/host interface mechanisms, particularly in the antigen presentation to T cell receptors. Firstly in the highly polymorphie BoLA-DRB3 exon 2 encoding the antigen binding groove, we found a particular CESFLQKN amino acids sequence present in the 5 official alleles DRB3.2*0301, *0302, *0901, *0902, and *1202, which correlates with the susceptibility. On the other hand, we found another strong correlation between susceptibility and the BoLA-DQB*1804 allele. Finally, the most interesting observation is the strong linkage of both previous DRB3.2 and DQB alleles in a unique particular BoLA class II haplotype, which constitutes a highly significant marker (P<0.0001) of susceptibility to bovine dermatophilosis. This haplotype marker of susceptibility was also found and validated in other bovine populations either of the same breed (Brahman zebu of Madagascar) or of different breeds (in Cameroon, Burkina Faso and Guadeloupe (FWI)). A eugenic marker assisted selection was developed in the field by eliminating the animais with this haplotype of susceptibility, and the disease prevalence was reduced from 0.76 to 0.06 over 5 years. On the other hand, the BoLA-DRB3.2*4201 linked to the DQB*1805 constitutes a haplotype correlating with the resistance character (P<0.001). Based on these BoLA DRB3/DQB haplotypes, Fl crossbreeding plans are in progress to study the genetic transmission of the genotypic and phenotypic characters of dermatophilosis resistance and susceptibility. In conclusion, we discuss several hypothesis at the molecular and cellular levels to better define the exact role of the MHC molecules in diseases control and to answer the questions: how MHC diversity is selectively maintained by natural selection imposed by the pathogens, how in concrete terms, could such results be pratically applied in integrated controls in developing countries and finally what could be the new ways of research to be developed in the future.

Mots-clés Agrovoc : immunogénétique, résistance génétique, marqueur génétique, maladie bactérienne, bovin, immunité, caractère acquis, agent pathogène

Mots-clés complémentaires : Méthode de sélection

Classification Agris : L73 - Maladies des animaux

Auteurs et affiliations

• Maillard Jean-Charles, CIRAD-EMVT-SANTE ANIMALE (FRA)

Source : Cirad - Agritrop (https://agritrop.cirad.fr/487451/)

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