Dynamique de l'émergence in vitro des mutants d'échappement du virus de la peste des petits ruminants (PPRV) face à l'activité ARN interférente ciblant le gène de la nucléoprotéine : implications pour les stratégies thérapeutiques

Holz Carine. 2011. Dynamique de l'émergence in vitro des mutants d'échappement du virus de la peste des petits ruminants (PPRV) face à l'activité ARN interférente ciblant le gène de la nucléoprotéine : implications pour les stratégies thérapeutiques. Montpellier : UM2, 156 p. Thèse de doctorat : Virologie. Biologie - santé : Université Montpellier 2

Titre anglais : Dynamics of the in vitro emergence of escape mutants of the peste des petits ruminants virus (PPRV) to interfering RNAs targeting the nucleoprotein gene: implications for therapeutics

Encadrement : Albina, Emmanuel

Résumé : Les membres du genre Morbillivirus, famille Paramyxoviridae sont responsables de graves maladies chez l'homme et les animaux, comme la rougeole, la peste bovine (RP) et la peste des petits ruminants (PPR). Malgré l'existence de vaccins efficaces contre ces maladies, des traitements spécifiques sont souhaitables. L'inhibition de la réplication de ces virus peut être acquise par interférence ARN (ARNi), un mécanisme d'inhibition post-transcriptionnel déclenché par des séquences courtes d'ARN double-brin (siARN). Le Cirad a précédemment identifié 3 siARNs ciblant des régions conservées du gène de la nucléoprotéine virale capables d'inhiber au moins 80% de la réplication in vitro des virus de la rougeole, de la RP et de la PPR. Cependant, un problème majeur dans la stratégie d'ARNi est le risque d'apparition de virus résistants. Dans cette étude, nous avons évalué le risque d'apparition de mutants d'échappement du virus de la PPR sous pression de sélection de 3 siARNs appliqués seul ou en association après plusieurs transfections successives in vitro. Excepté pour la combinaison des 3 siARNs, le virus a échappé à l'ARNi après 3 à 20 passages consécutifs, avec des mutations simples ou multiples (synonymes ou pas) ou une délétion de 6 nucléotides dans la zone cible des siARN. Ces résultats mettent en évidence une plasticité génomique inattendue des morbillivirus surtout illustrée par cette délétion non-délétère d'une partie significative d'un gène viral essentiel, qui devrait être considérée comme un obstacle à l'utilisation de l'ARNi comme thérapie antivirale. Cependant, l'utilisation combinée de 3 siARNs peut être proposée pour diminuer le risque d'échappement aux siARNs.

Mots-clés Agrovoc : virus peste petits ruminants, adaptation, variation génétique, contrôle de maladies, arn, morbillivirus, antiviral, mutant

Classification Agris : L73 - Maladies des animaux

Champ stratégique Cirad : Axe 4 (2005-2013) - Santé animale et maladies émergentes

Auteurs et affiliations

• Holz Carine, CIRAD-BIOS-UMR CMAEE (FRA)

Source : Cirad - Agritrop (https://agritrop.cirad.fr/562906/)

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