Etude des mécanismes de neurovirulence associés à l'infection par le virus de la fièvre de la vallée du Rift chez l'Homme

Quellec Jordan. 2024. Etude des mécanismes de neurovirulence associés à l'infection par le virus de la fièvre de la vallée du Rift chez l'Homme. Montpellier : Université de Montpellier, 242 p. Thèse de doctorat : Biologie santé : Université de Montpellier

Encadrement : Cetre-Sossah, Catherine ; Salinas, Sara

Résumé : La fièvre de la vallée du Rift (FVR) est une arbovirose d'origine zoonotique, sévissant principalement en Afrique, affectant les troupeaux de ruminants mais également les Hommes. Suite à l'infection par son agent causal, le virus de la fièvre de la vallée du Rift (RVFV), les manifestations cliniques humaines sont parfois associées à des troubles neurologiques sévères encore très peu caractérisés. Le système nerveux central (SNC), considéré comme le centre de coordination de l'ensemble des fonctions du système nerveux, est composé des neurones, l'unité cellulaire fonctionnelle du système nerveux, et des cellules gliales, telles que les astrocytes, qui ont de nombreuses fonctions de support nécessaires au bon fonctionnement des neurones. Les capacités de renouvellement cellulaire étant limitées, plusieurs barrières cellulaires, telles que la barrière hémato-encéphalique (BHE), ou encore une réponse immunitaire spécifique du SNC, vont isoler et protéger le SNC du reste de l'organisme. Malgré la manifestation de troubles neurologiques chez l'Homme et l'exploration des mécanismes de neuropathogénèse chez les modèles animaux, la capacité du RVFV à infecter le SNC humain ainsi que l'origine immunitaire ou virale des dommages tissulaires observés sont encore inconnus. Le but de ce projet de thèse a été d'explorer in vitro la neurovirulence du RVFV chez l'Homme et notamment de confirmer son neurotropisme et d'explorer ses mécanismes de neuroinvasion. Différentes approches de biologie moléculaire et cellulaire ont permis de confirmer la capacité du RVFV à infecter les astrocytes humains, à se répliquer tout en induisant l'apoptose retardée des cellules infectées et une inhibition de la réponse immunitaire induite. Il a pu être confirmé in vitro que le RVFV est potentiellement capable d'accéder au SNC, par un mécanisme de neuroinvasion d'infection directe des cellules endothéliales de la BHE, sans induire d'effets délétères sur l'intégrité de cette barrière dans les temps précoces de l'infection, tout en conduisant à l'infection des cellules neurales présentes dans le compartiment mimant le SNC. A l'aide de ces travaux et de la littérature, l'origine des dommages tissulaires observés dans les formes neurologiques de RVFV semble donc être directement lié à l'infection virale associée à une inhibition de la réponse immunitaire médiée par le facteur de virulence NSs. Plusieurs facteurs cellulaires et viraux sont mis en avant pour justifier la variabilité des formes neurologiques de RVFV, en fonction de l'hôte et de la souche de RVFV. Même si l'utilisation de modèles in vitro plus complexes mimant les conditions biologiques réelles du SNC est nécessaire, ce travail apporte des pistes de réflexion en recherche fondamentale associées à la neurovirologie, et peut permettre la mise en place de stratégies de prévention et aider à la prédiction et la prise en charge des formes neurologiques de RVFV.

Résumé (autre langue) : Rift Valley fever (RVF) is a zoonotic arbovirosis that occurs mainly in Africa, affecting both livestock and humans. Following infection by its causal agent, the Rift Valley fever virus (RVFV), human clinical manifestations are sometimes associated with severe neurological disorders that are still poorly characterised. The central nervous system (CNS), considered to be the coordination centre for all the functions of the nervous system, is made up of neurons, the functional cellular unit of the nervous system, and glial cells, such as astrocytes, which have many support functions needed by neurons to function properly. Because of the limited cell renewal, several cellular barriers, such as the blood-brain barrier (BBB) and an immune response specific to the CNS, isolate and protect the CNS from the rest of the body. Despite the manifestation of neurological disorders and the exploration of the mechanisms of neuropathogenesis in animal models, the ability of RVFV to infect the human CNS and the immune or viral origin of the tissue damages observed are still unknown. The aim of this thesis project was to explore the neurovirulence of RVFV in humans in vitro, and in particular to confirm neurotropism and explore neuroinvasion mechanisms of RVFV. The use of different molecular and cell biology approaches confirms the ability of RVFV to infect human astrocytes and its replication, while inducing delayed apoptosis in infected cells and inhibiting the induced immune response. It was confirmed in vitro that RVFV potentially access to the CNS via the neuroinvasion mechanism of direct infection of the endothelial cells of the BBB, with no deleterious effects on the integrity of this barrier at the early stage of infection, and leading to the infection of neural cells of the compartment mimicking the CNS. On the basis of this work and the literature, the origin of the tissue damage observed in neurological forms of RVFV therefore appears to be directly linked to viral infection associated with inhibition of the immune response mediated by the virulence factor NSs. In addition, several cellular and viral factors could be highlighted to potentially justify the variability of neurological forms of RVFV depending on the host and the RVFV strain. Similarly, this in vitro work, which needs to be confirmed on more complex models mimicking real biological conditions of the CNS, provides insights for future fundamental research associated with neurovirology, as well as predictive clues enabling the implementation of strategies for the prevention and management of neurological forms of RVFV.

Mots-clés libres : Fièvre de la vallée du Rift, Neurovirulence, Homme

Agences de financement hors UE : Montpellier Université d'Excellence, Agence Nationale de la Recherche

Auteurs et affiliations

• Quellec Jordan, CIRAD-BIOS-UMR ASTRE (FRA)

Source : Cirad-Agritrop (https://agritrop.cirad.fr/613211/)

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